تاریخچه ی برخی داروهای اعصاب و روان معروف

[Borna66]

بیش از دهه 1905بیماریهای روانی با دارو قابل درمان نبودند. افراد مبتلا به شیزوفرنی و کسانی که از بیماری شوریدگی- افسردگی شدید و پریشانی های عصبی رنج می بردند باید در بیمارستان های روانی بستری می شدند. آنگاه، ظرف مدت حدود 10 سال ، درمان با داروهای روانی این بیماران را به داشتن زندگی طبیعی تری امیدوار ساخت، و بیمارستانهای روانی عملاً خالی شدند.

کلرپرومازین. در اواخر دهه 1940 هنری لابوری ، جراح اعصاب فرانسوی، به دنبال دارویی بود تا بیماران خود را پیش از عمل – حتی پیش از بیهوشی – آرام سازد؛ به نظرش رسید که شاید آنتی هیستامین این هدف را برآورده کند، چون معلوم شده بود که در اضطراب پیش از عمل در بدن بیماران هیستامین ترشح می شود. یک شرکت دارویی برای دکتر «لابوری» آنتی هیستامین خواب آوری به نام پرومتازین فرستاد. به نظر می رسید این دارو مؤثر واقع شده باشد، بنابراین جراح تقاضای آنتی هیستامین قویتری کرد. دومین دارویی که فرستاده شد کلرپرومازین بود. لابوری آن قدر از " آرامش خلسه مانند" ی که پیش از عمل در بیمارانش ایجاد می شد راضی بود که کم کم استفاده از این دارو را به همکارانش توصیه کرد.
دو روان پزشک فرانسوی دیگر به نام های «ژان دله» و «پی یردنیکه» دریافتند که نه تنها این دارو در بیماران عادی پیش از عمل جراحی مفید است، بلکه در آرامش دادن به بیمارانی که در مرحله بیماری شوریدگی – افسردگی متناوب هستند نیز اثر دارد. این دو روان پزشک و روان پزشکان دیگر آن را در فاصله سال های 1952تا 1955 بر بیماران روانی دیگر امتحان کردند و دریافتند که در درمان شیزوفرنی بسیار مؤثر است.
کم کم تا اواخر دهه 1950، کلرپرومازین به طور گسترده در اروپا و ایالات متحده مورد استفاده قرار گرفت. هنوز یک دهه نگذشته بود که امکان آن فراهم آمد که مبتلایان به شیزوفرنی شدید، که در اتاقک های در بسته نگهداری و دست و پایشان با لباس های مخصوص بسته می شد، از تیمارستان ها مرخص شوند و به مشاغل سازنده و زندگی تقریباً طبیعی خود در جامعه باز گردند. در کلرپرومازین این امکان را فراهم کرد که بیماران روانی در منازل و در کنار خویشان و دوستانشان نگهداری شوند و این امر سبب کاهش تعداد بیمارستان های روانی دولتی نیز شد.
استفاده از کلرپرومازین، آغازگر انقلاب دومی در درمان طبی بیماران ذهنی بود. آزمایش های بالینی نشان داد که تجویز مقادیر زیاد دارو باعث بروز نشانه هایی شبیه به بیماری پارکینسون می شود. همین یافته منجر به بررسی اثر داروها بر نواحی مختلف مغز و ناهنجاری های مولکولی مغز در بیماری های ذهنی شد.

بررسی ها نشان داد که در مغز بیمارانی که بر اثر بیماری پارکینسون مرده اند ، دوپامین تقریباً وجود ندارد. دوپامین یکی از ناقل های عصبی است که در قسمت هایی از مغز که در هماهنگی فعالیت های حرکتی نقش دارند به مقدار زیاد یافت می شود. تزریق متیل- دوپا (ماده ای شیمیایی که طی فرایندهای طبیعی در مغز به دوپامین تبدیل می شود) باعث بهبود چشمگیر مبتلایان به بیماری پارکینسون شد.

آروید کارلسون، داروشناس سوئدی، حدس زد که شاید داروهایی نظیر کلرپرومازین ضمن مهار شیزوفرنی، با مسدود کردن گیرنده های دوپامین در مغز، عملاً باعث بروز نشانه های کمبود دوپامین می شوند. وقتی در سال 1975 امکان سنجش گیرنده های دوپامین در مغز فراهم آمد، در آزمایشگاه های دکتر سولومون هـ. سنایدر در دانشگاه جان هاپکینز معلوم شد که آثار درمانی داروهای ضد شیزوفرنی نظیر کلرپرومازین به سبب مسدود کردن گیرنده های دوپامین است. این یافته ها حاکی از آن بودند که اساساً آنچه در مغز مبتلایان به شیزوفزنی اشکال دارد یا فزونی تشکیل دوپامین است، یا افزایش حساسیت گیرنده های دوپامین.

[Borna66]

ایمی پرامین

موفقیت تصادفی کلرپرومازین در مقابله با شیزوفرنی محرکی شد برای تهیه و آزمایش انواعی از داروهای مشابه شیمیایی. یکی از این داروها ایمی پرامین بود که در شرکت دارویی سویسی گایگی تهیه شد. وقتی دکتر رولان کان در کمال شگفتی متوجه شد که این دارو در مقابله با شیزوفرنی کاملاً بی اثر است، آن را در انواع دیگری از بیماری های روانی مورد ارزیابی قرار داد. او در سال 1957 گزارش داد که این دارو فعالیت ضد افسردگی چشمگیری دارد، یعنی اثری کاملاً عکس اثر کلرپرومازین!

لیتیم

این که لیتیم به عنوان دارویی روانی شناخته شود از همه نامحتمل تر بود. در اواخر دهه 1940 روان پزشک جوان استرالیایی به نام «جان کید» حدس زد که شاید هیجان همراه با بیماری شوریدگی – افسردگی ناشی از سوخت و ساز غیرطبیعی اسید اوریک باشد. برای آنکه نظریه اش را امتحان کند اسید اوریک را- به شکل نمک لیتیمی آن به همراه کربنات لیتیم – به جانوران آزمایشگاهی تزریق کرد و واکنش درمانی چشمگیری به دست آورد. گرچه «کید» یافته های خود را در یک مجله استرالیایی منتشر کرد، اما تا اواسط دهه 1950 تنها توجه تعداد اندکی از روان پزشکان به آن جلب شد.

از قضا در آن هنگام بود که یک پزشک دانمارکی به نام «موگنس شو» مقاله «کید» را خواند. او ترکیبات پیشنهادی «کید» را برای درمان شوریدگی امتحان کرد و آنها را مؤثر یافت. اما چندی نگذشت که روشن شد بخش اسید اوریک این دارو هیچ نقشی در تآثیر گذاری آن ندارد. اثر درمانی آن بدین علت بود که در آن از نمک لیتیمی اسید استفاده شده بود؛ معلوم شد که نمک های دیگر لیتیم نیز به همان اندازه مؤثرند.
چون نمک های لیتیم رواج گسترده ای دارند و نمی شود آنها را به عنوان دارو به ثبت رساند، شرکت های دارویی مایل نبودند آن را برای کاربرد بالینی در سطح وسیعی تولید کنند. عامل دیگری که مصرف بالینی لیتیم را به تأخیر انداخت این بود که احتمال داده می شد یون های لیتیم در مقادیر زیاد دارو بایون های سدیم بدن که از لحاظ شیمیایی به آن شبیه است رقابت کند، و با آثار سمّی خود خطر آفرین شود.

بدین ترتیب تا سال 1970، یعنی بیش از 20 سال پس از شناخت ارزش نمک لیتیم در تخفیف بیماری شوریدگی – افسردگی، لیتیم در آمریکا کاربرد روان پزشکی پیدا کرد. یون ساده لیتیم مؤثرترین عاملی است که تاکنون برای درمان شوریدگی شناسایی شده است، اما ساز و کار اثرش هنوز در پس پرده ای از ابهام قرار دارد.

[Borna66]

لیبریوم و والیوم.

سال 1960 سال پرحادثه ای در تاریخ شیمی درمانی بود. در آن سال دو دارو عرضه شدند که به دو شکل متفاوت پیامدهای شگرفی در جامعه داشتند: یکی لیبریوم که نخستین دارو از یک رشته آرام بخش های جدید بود و دیگری، قرص ضدبارداری استروژنی . در دهه 1970 لیبریوم که در دهه 1960 بیش از بقیه داروها تجویز شده بود، مقام اول خود را به مشابه شیمیایی اش والیوم داد. سرگذشت کشف و به کارگیری این دو آرامبخش از این قرار است : لئواشترن باخ از شرکت هافمن- لاروش تصمیم داشت دارویی برای مقابله با افسردگی بیابد.

اشترن باخ در سال 1908 در دهکده ای از فلات پولا، که در آن هنگام جزئی از امپراتوری اتریش- مجارستان بود، ( اما امروزه در یوگسلاوی است) به دنیا آمد. لیسانس و دکترای داروسازی خود را از دانشگاه کراکوف، که اکنون در لهستان قرار دارد، گرفت. در سال 1940 برای شرکت هافمن – لاروش در شهر بال سویس کار می کرد؛ سال بعد به آزمایشگاه این شرکت در ناتلی نیوجرسی رفت. در سال 1946 تبعه آمریکا شد، و در سال 1973 از سرپرستی بخش شیمی دارویی هافمن- لاروش استعفا داد.
دکتر اشترن باخ در سال 1953 موظف شد دسته جدیدی از داروهای آنزیولیتیک (ضد اضطراب یا آرام بخش) کشف کند. ترکیبات مورد نظر می بایست نسبتاً ناشناخته می بودند، و تقلید روش تهیه مصنوعی آنها ساده نبود، تا احتمال آنکه رقبای دیگر نیز به همان دارو دست پیدا کنند کم شود. اما بنا به ملاحظات اقتصادی لازم بود که این ترکیبات از مواد اولیه قابل دسترسی به راحتی تهیه شوند. به علاوه بهتر بود واحد مولکولی اساسی این ترکیبات به نحوی باشد که بتوان آن را به مشتقات متعددی تبدیل کرد، تا احتمال یافتن دارویی مؤثر افزایش یابد. اشترن باخ به یاد پژوهش های خود در کراکوف افتاد که درباره ترکیباتی که مواد اولیه احتمالی در تهیه رنگ های مصنوعی بودند تحقیق کرده بود.
این ترکیبات اغلب ویژگی های داروی ضد اضطراب مناسب را دارا بودند: گمنام بودند ( چون در 18 سالی که از تهیه آنها به دست اشترن باخ می گذشت کسی با آنها کار نکرده بود)، به سهولت تهیه می شدند، و مانند بسیاری از ترکیباتی که به داشتن فعالیت زیست شناختی معروف بودند، یک اتم نیتروژن متصل به یک حلقه آروماتیک داشتند. اما معلوم شد که یک مشکل عمده وجود دارد: اثر آرام بخشی مورد نظر را نداشتند.
در آوریل سال 1975 اشترن باخ از گروه پژوهشی خود خواست تا تحقیق در زمینه این ترکیبات را پایان دهد و به انواع دیگری بپردازد. ضمن جمع و جور کردن آزمایشگاه، یکی از شیمیدانان به او ترکیبی نشان داد که دو سال پیش تهیه کرده، اما از لحاظ دارو شناختی امتحان نشده بود. وقتی آن را آزمایش می کردند، گمان می بردند که به دست آمدن نتیجه منفی ثابت خواهد کرد که نباید امیدی به این نوع ترکیبات شیمیایی داشته باشند و می بایست با خیال راحت توجه خود را به انواع دیگر معطوف کنند.
اما اشترن باخ در کمال شگفتی پی برد که این ترکیب فراموش شده آثار آرام بخشی نیرومندی دارد. وقتی شیمیدانان گروهش سعی کردند برای ویژگی های غیرعادی این ترکیب ( که تصور می کردند از لحاظ شیمیایی به ترکیباتی که فاقد آثار آرام بخشی بودند شباهت دارند) توجیهی بیابند، دریافتند که این ترکیب آن چیزی که فکر می کردند نیست. این ترکیب ضمن تولید شدن دچار تغییر غیر منتظره ای شده بود که ساختار کاملاً متفاوتی پیدا کرد. آنان ترکیبات دیگری را که به ساختار واقعی ترکیب فراموش شده شباهت داشتند تهیه کردند، اما هیچ یک به اندازه ترکیب اولیه مؤثر نبود.
پس از انجام آزمایش های بالینی دقیق تر، این" ترکیب فراموش شده"، در سال 1960 با نام لیبربوم به بازار آمد، و بی درنگ مورد استقبال قرار گرفت. اما حتی پیش از آنکه لیبریوم به بازار فرستاده شود، شیمیدانان هافمن- لاروش متوجه شده بودند که نتیجه تجزیه آبی لیبریوم که به نظرآنان در بدن بر اثر تغییر و تبدیل دارو تولید می شد، به همان اندازه مؤثر است. آنان مشتقات گوناگونی از این فرآورده تهیه کردند و دریافتند که یکی از آنها از چند جهت برتر از لیبریوم است. این داروی جدید والیوم نامیده شد. پس از آنکه در سال 1963 والیوم به بازار آمد، چندی نگذشت که در استفاده به عنوان آرام بخش، جایگزین لیبریوم شد.
جالب اینجاست که فرمول مولکولی کلرپرومازین ، که داروی آرام بخش و ضدشیزوفرنی نیرومندی است، و ایمی پرامین، که یک داروی ضدافسردگی به حساب می آید – دو دارو با آثار دارو شناختی تقریباً متضاد- به یکدیگر شباهت دارند. فرمول های لیبریوم و والیوم نیز شبیه به یکدیگرند، اما یکسان نیستند.

از زمان عرضه والیوم، 12 داروی دیگر با ساختارهای شیمیایی مشابه در آمریکا تولید و فروخته شده اند، و 21 نوع دیگر در نتیجه نبود مقررات سخت در کشورهای دیگر جهان مصرف می شوند. اما از هنگام کشف تصادفی لیبریوم و والیوم، هنوز پیشرفت دارو شناختی چشمگیری در زمینه آرام بخش ها حاصل نشده است