O M I D
08-11-2012, 11:22 AM
پیچیدگی های روز افزون مربوط به خصوصیات فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و فارماکوژنومیک داروها و روند هزینه ¬بر و استهلاکی تحقیقات پزشکی، روند فعلی اکتشافات دارویی را با انتقادات بسیاری مواجه ساخته است (۱). بر طبق بررسی های به عمل آمده، زمان لازم برای ورود یک دارو به بازار دارویی، تا ۱۵ سال و هزینه های مربوط به آن، تا یک میلیارد دلار تخمین زده می شود (۲). این مسئله سازمان خوراک و داروی آمریکا (FDA) را بر آن داشت تا با انتشار بیانیه ای در سال ۲۰۰۴ با عنوان « گذرگاه بحرانی »، نواقص موجود در روند فعلی اکتشاف دارو و نیاز به روش های نوین در تحقیقات دارویی را ابراز دارد (۳). روند فعلی اکتشاف دارو، همانگونه در شکل ۱ نیز نشان داده شده است، از یک مرحله¬ ی پیشابالینی و چهار مرحله ¬ی بالینی (موسوم به فازهای ۱ تا ۴) تشکیل می شود. در این بین، مطالعات حیوانی، سهم قابل توجهی از مراحل اکتشافی دارو را به خود اختصاص داده است (۴).
http://pnu-club.com/imported/2012/08/518.jpg (http://www.pezeshk.us/wp-content/uploads/2012/07/113333311.jpg)
شکل ۱٫ روند فعلی تحقیقات اکتشافی دارو
روش میکرودوزینگ (microdosing) موسوم به فاز صفر، که به منظور تسریع در روند اکتشافی دارو، طراحی شده است، از حجم قابل توجهی از مطالعات حیوانی کاسته و جایگزین پیشنهادی مناسبی برای تحقیقات حیوانی در مراحل ابتدایی اکتشاف دارو خواهد بود (۴). شکل ۲، توضیحات مزبور را به صورت شماتیک بیان می دارد.
http://pnu-club.com/imported/2012/08/519.jpg (http://www.pezeshk.us/wp-content/uploads/2012/07/53324222.jpg)
شکل ۲٫ روش میکرودوزینگ به عنوان جایگزین آزمایشات حیوانی در تحقیقات پزشکی
سابقه ¬ی مطالعاتی و عملیاتی روش میکرودوزینگ، به دهه¬ ی اخیر باز می گردد (۵). میکرودوز، عنوانی است که به مقادیر بسیار پائین از مواد مؤثره¬ ی دارویی اطلاق می گردد (۶). این مقدار، به طور تقریبی برابر با یک صدم دوزهای فارماکولوژیک دارویی بوده و بنابراین با به کار گیری مقادیر اندک داروها، احتمال بروز عوارض جانبی و سمیت حاصل از تزریق مواد انتخابی به داوطلبین انسانی به میزان زیادی پائین می آید. در واقع با کمک این روش، با حفظ اثرات فارماکوکینتیک داروها، سد ناشی از بروز اثرات فارماکولوژیک و توکسیکولوژیک که عامل محدود کننده بسیاری از پژوهش های انسانی می باشد، برچیده خواهد شد (۵). اساس این روش، مبتنی بر این واقعیت می باشد که بسیاری از روندهای کنترل فارماکوکینتیک، غیر وابسته به سطوح خونی داروها بوده و از این رو در پژوهش های بررسی خصوصیات فارماکوکینتیک داروها، امکان استفاده از مقادیر بسیار پائین داروها میسر می شود. پیشرفت های تکنولوژیک در خصوص ردیابی دقیق تر مواد شیمیایی و ظهور دستگاه اسپکترومتر شتاب دهنده ی جرمی (AMS)، قدرت عملکرد این روش را به میزان زیادی بهبود بخشیده است (۴). لازم به ذکر است که FDA در توسعه¬ ی میکرودوزینگ، تعیین سقف مقادیر کاربردی در این روش را نیز در دستور کار خود قرار داده است (۷). از این رو، یک کاربرد دیگر میکرودوزینگ، در تعیین حداقل مقادیر پیشنهادی جهت انجام مطالعات فاز نخست خواهد بود. با استفاده از این روش، هزینه های مربوط به انجام فاز نخست اکتشاف دارو تا ده درصد کاهش خواهد یافت. سرعت نتیجه¬ دهی بالا، استفاده از مقادیر پائین داروها و حذف حجم کثیری از مطالعات حیوانی از دیگر مزایای بارز این روش تحقیقاتی می باشد (۱). مطالعات به عمل آمده، کارایی این روش به عنوان یک جایگزین مناسب در مراحل اولیه اکتشاف دارویی را تأئید نموده اند (۸). هم اکنون نیز این روش به عنوان یک متد تحقیقاتی در مطالعات بالینی مورد استفاده قرار می گیرد (۹, ۱۰). تحقیق و ترجمه : حامد صوفی
فارغ التحصیل داروسازی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی
references
1Rani PU, Naidu MU. Phase 0 – Microdosing strategy in clinical trials. Indian J Pharmacol. 2008 Nov;40(6):240-2
2DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ. 2003 Mar;22(2):151-85.
3U.S. Department of Health and Human Services FaDA. Innovation or Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. ۲۰۰۴; Available from: Challenges and Opportunities Report - March 2004 (http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/CriticalPathOpportunitiesReports/ucm077262.htm).
4Rowland M, Professor E, Manchester Uo. Microdosing and the 3Rs. National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research; 2006; Available from: http://www.nc3rs.org.uk/downloaddoc.asp?id=339&page=193&skin=0.
5Tewari T, Mukherjee S. Microdosing: concept, application and relevance. Perspect Clin Res. 2010 Apr;1(2):61-3
6Garner RC, Lappin G. The phase 0 microdosing concept. Br J Clin Pharmacol. 2006 Apr;61(4):367-70
7Bertino JS, Jr., Greenberg HE, Reed MD. American College of Clinical Pharmacology position statement on the use of microdosing in the drug development process. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):418-22.
8Lappin G, Kuhnz W, Jochemsen R, Kneer J, Chaudhary A, Oosterhuis B, et al. Use of microdosing to predict pharmacokinetics at the therapeutic dose: experience with 5 drugs. Clin Pharmacol Ther. 2006 Sep;80(3):203-15.
9Croft M, Keely B, Morris I, Tann L, Lappin G. Predicting drug candidate victims of drug-drug interactions, using microdosing. Clin Pharmacokinet. 2012 Apr 1;51(4):237-46.
10Calvert AH, Plummer R. The development of phase I cancer trial methodologies: the use of pharmacokinetic and pharmacodynamic end points sets the scene for phase 0 cancer clinical trials. Clin Cancer Res. 2008 Jun 15;14(12):3664-9
http://pnu-club.com/imported/2012/08/518.jpg (http://www.pezeshk.us/wp-content/uploads/2012/07/113333311.jpg)
شکل ۱٫ روند فعلی تحقیقات اکتشافی دارو
روش میکرودوزینگ (microdosing) موسوم به فاز صفر، که به منظور تسریع در روند اکتشافی دارو، طراحی شده است، از حجم قابل توجهی از مطالعات حیوانی کاسته و جایگزین پیشنهادی مناسبی برای تحقیقات حیوانی در مراحل ابتدایی اکتشاف دارو خواهد بود (۴). شکل ۲، توضیحات مزبور را به صورت شماتیک بیان می دارد.
http://pnu-club.com/imported/2012/08/519.jpg (http://www.pezeshk.us/wp-content/uploads/2012/07/53324222.jpg)
شکل ۲٫ روش میکرودوزینگ به عنوان جایگزین آزمایشات حیوانی در تحقیقات پزشکی
سابقه ¬ی مطالعاتی و عملیاتی روش میکرودوزینگ، به دهه¬ ی اخیر باز می گردد (۵). میکرودوز، عنوانی است که به مقادیر بسیار پائین از مواد مؤثره¬ ی دارویی اطلاق می گردد (۶). این مقدار، به طور تقریبی برابر با یک صدم دوزهای فارماکولوژیک دارویی بوده و بنابراین با به کار گیری مقادیر اندک داروها، احتمال بروز عوارض جانبی و سمیت حاصل از تزریق مواد انتخابی به داوطلبین انسانی به میزان زیادی پائین می آید. در واقع با کمک این روش، با حفظ اثرات فارماکوکینتیک داروها، سد ناشی از بروز اثرات فارماکولوژیک و توکسیکولوژیک که عامل محدود کننده بسیاری از پژوهش های انسانی می باشد، برچیده خواهد شد (۵). اساس این روش، مبتنی بر این واقعیت می باشد که بسیاری از روندهای کنترل فارماکوکینتیک، غیر وابسته به سطوح خونی داروها بوده و از این رو در پژوهش های بررسی خصوصیات فارماکوکینتیک داروها، امکان استفاده از مقادیر بسیار پائین داروها میسر می شود. پیشرفت های تکنولوژیک در خصوص ردیابی دقیق تر مواد شیمیایی و ظهور دستگاه اسپکترومتر شتاب دهنده ی جرمی (AMS)، قدرت عملکرد این روش را به میزان زیادی بهبود بخشیده است (۴). لازم به ذکر است که FDA در توسعه¬ ی میکرودوزینگ، تعیین سقف مقادیر کاربردی در این روش را نیز در دستور کار خود قرار داده است (۷). از این رو، یک کاربرد دیگر میکرودوزینگ، در تعیین حداقل مقادیر پیشنهادی جهت انجام مطالعات فاز نخست خواهد بود. با استفاده از این روش، هزینه های مربوط به انجام فاز نخست اکتشاف دارو تا ده درصد کاهش خواهد یافت. سرعت نتیجه¬ دهی بالا، استفاده از مقادیر پائین داروها و حذف حجم کثیری از مطالعات حیوانی از دیگر مزایای بارز این روش تحقیقاتی می باشد (۱). مطالعات به عمل آمده، کارایی این روش به عنوان یک جایگزین مناسب در مراحل اولیه اکتشاف دارویی را تأئید نموده اند (۸). هم اکنون نیز این روش به عنوان یک متد تحقیقاتی در مطالعات بالینی مورد استفاده قرار می گیرد (۹, ۱۰). تحقیق و ترجمه : حامد صوفی
فارغ التحصیل داروسازی دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی
references
1Rani PU, Naidu MU. Phase 0 – Microdosing strategy in clinical trials. Indian J Pharmacol. 2008 Nov;40(6):240-2
2DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ. 2003 Mar;22(2):151-85.
3U.S. Department of Health and Human Services FaDA. Innovation or Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products. ۲۰۰۴; Available from: Challenges and Opportunities Report - March 2004 (http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/CriticalPathOpportunitiesReports/ucm077262.htm).
4Rowland M, Professor E, Manchester Uo. Microdosing and the 3Rs. National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Animals in Research; 2006; Available from: http://www.nc3rs.org.uk/downloaddoc.asp?id=339&page=193&skin=0.
5Tewari T, Mukherjee S. Microdosing: concept, application and relevance. Perspect Clin Res. 2010 Apr;1(2):61-3
6Garner RC, Lappin G. The phase 0 microdosing concept. Br J Clin Pharmacol. 2006 Apr;61(4):367-70
7Bertino JS, Jr., Greenberg HE, Reed MD. American College of Clinical Pharmacology position statement on the use of microdosing in the drug development process. J Clin Pharmacol. 2007 Apr;47(4):418-22.
8Lappin G, Kuhnz W, Jochemsen R, Kneer J, Chaudhary A, Oosterhuis B, et al. Use of microdosing to predict pharmacokinetics at the therapeutic dose: experience with 5 drugs. Clin Pharmacol Ther. 2006 Sep;80(3):203-15.
9Croft M, Keely B, Morris I, Tann L, Lappin G. Predicting drug candidate victims of drug-drug interactions, using microdosing. Clin Pharmacokinet. 2012 Apr 1;51(4):237-46.
10Calvert AH, Plummer R. The development of phase I cancer trial methodologies: the use of pharmacokinetic and pharmacodynamic end points sets the scene for phase 0 cancer clinical trials. Clin Cancer Res. 2008 Jun 15;14(12):3664-9